Norma USP <645>: Controle de Qualidade em Laboratórios Farmacêuticos

Introdução à USP <645>: Fundamentos e Objetivo

A Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) é um compêndio oficial de padrões de qualidade para medicamentos e ingredientes farmacêuticos. O capítulo USP <645> "Water Conductivity" define os métodos e critérios aceitáveis para medir a condutividade elétrica da água, um parâmetro fundamental para confirmar a pureza iônica da Água Purificada (Purified Water - PW) e da Água para Injetáveis (Water for Injection - WFI) usadas na produção de medicamentos.

A condutividade é o indicador mais sensível e rápido de contaminação iônica em sistemas de água farmacêutica.

O método explora o fato de que água de altíssima pureza apresenta condutividade extremamente baixa (próxima de 0,055 µS/cm a 25 °C, valor teórico da água pura). Qualquer íon inorgânico dissolvido — oriundo de impurezas, tubulações, resinas exauridas ou mesmo do CO₂ atmosférico — eleva significativamente esse valor, tornando o teste rápido, não destrutivo e altamente sensível à presença de contaminantes iônicos.

Princípios Técnicos e Metodologia da Medição

O procedimento da USP <645> é estruturado em três etapas sequenciais (Stage 1, Stage 2 e Stage 3). Todas as medições são realizadas sem compensação automática de temperatura (nontemperature-compensated), para capturar fielmente o comportamento real da amostra em sua condição natural.

Equipamento e Calibração

• Condutivímetro: Resolução e precisão de pelo menos ±0,1 µS/cm na faixa baixa (0–5 µS/cm).
• Célula de condutividade: Constante de célula adequada (geralmente 0,1 cm⁻¹), limpa e calibrada regularmente.
• Calibração: Utilizar soluções padrão traçáveis (ex.: 1,3 µS/cm e 100 µS/cm), verificando linearidade e offset.
• Termômetro: Precisão de ±2 °C para Stage 1 e melhor para Stages 2/3.

Procedimento em Três Etapas

• Stage 1 – Medição inicial (on-line ou off-line): Medir temperatura e condutividade diretamente no ponto de uso ou sistema. Comparar com a tabela de limites da Stage 1 (ex.: ≤1,3 µS/cm a ≤25 °C). Se aprovado, a água está em conformidade. Caso contrário, prosseguir para Stage 2.
• Stage 2 – Equilíbrio atmosférico (off-line): Transferir amostra para béquer limpo, agitar suavemente até estabilização da condutividade (geralmente a ~25 °C). Limite típico: ≤2,1 µS/cm. Se aprovado, conforme. Se não, Stage 3.
• Stage 3 – Avaliação final com pH: Medir pH (deve estar entre 5,0 e 7,0) e condutividade estabilizada. Comparar com a tabela específica de condutividade vs. pH. Se dentro do limite para o pH medido, a amostra é aprovada.

Medições sem compensação automática de temperatura são obrigatórias na USP <645>, pois a compensação artificial mascara variações reais de pureza iônica causadas por temperatura e CO₂ dissolvido.

Limites e Critérios de Conformidade

Os limites da USP <645> são os mesmos para PW e WFI no que diz respeito à condutividade. Eles foram estabelecidos considerando o equilíbrio natural com CO₂ atmosférico e o aumento da mobilidade iônica com a temperatura.

• Stage 1: Tabela de condutividade máxima em função da temperatura (ex.: 1,3 µS/cm a 25 °C).
• Stage 2: Limite fixo após equilíbrio (~2,1 µS/cm a 25 °C).
• Stage 3: Limites variáveis conforme pH (ex.: 4,7 µS/cm a pH 5,0; valores menores em pH neutro).

Qualquer desvio dos limites das tabelas da USP <645> requer investigação imediata e ações corretivas no sistema de purificação de água.

Vantagens e Limitações do Método

• Vantagens: Rápido, sensível, não destrutivo, adequado para monitoramento contínuo on-line e excelente indicador de desempenho do loop de distribuição.
• Limitações: Não específico (não diferencia tipos de íons), não detecta contaminantes orgânicos, microbianos ou particulados. Deve ser complementado por TOC (USP <643>), contagem microbiana e endotoxinas (para WFI – USP <85>).

FAQ – Perguntas Frequentes Técnicas

Por que não se usa compensação de temperatura?

Porque a compensação automática ajusta artificialmente o valor para 25 °C, escondendo o efeito real do CO₂ dissolvido e da temperatura na condutividade. A norma exige medição “crua” para refletir a pureza verdadeira.

É comum uma amostra passar na Stage 1 e falhar na Stage 2?

Não é frequente em sistemas bem controlados, mas ocorre quando a água está marginalmente pura e absorve CO₂ rapidamente durante a exposição atmosférica na Stage 2, revelando sensibilidade à contaminação ambiental.

Qual a principal diferença entre PW e WFI na condutividade?

Nenhuma: os limites da USP <645> são idênticos para ambas. A distinção crítica está no teste obrigatório de endotoxinas para WFI.

Como combinar condutividade com TOC?

Ambos são monitorados em conjunto no capítulo USP <1231>. Sistemas modernos utilizam analisadores on-line que medem simultaneamente condutividade (inorgânicos) e TOC (orgânicos), fornecendo visão completa da qualidade da água em tempo real.

Sistemas on-line bem mantidos geralmente passam na Stage 1 sem dificuldades, servindo como alerta precoce de desvios no processo de purificação.