Na granulação úmida de alto cisalhamento, dois lotes podem apresentar distribuições de tamanho de partícula semelhantes e, ainda assim, produzir grânulos com diferentes níveis de densificação.
O estudo mostrou que o sensor DFF consegue detectar essas diferenças em tempo real ao medir a consistência da massa úmida, uma resposta que se correlacionou com a densificação dos grânulos.
Enquanto o FBRM acompanha a evolução do tamanho, o DFF fornece uma informação complementar sobre o estado físico da massa durante a granulação, relevante porque a porosidade dos grânulos apresentou correlação com a dissolução dos comprimidos.
Como monitorar a densificação de grânulos em tempo real
Investigar se o sensor DFF, usado em conjunto com o FBRM, tem resolução e sensibilidade para medir a densificação do grânulo durante a granulação por alto cisalhamento (HSWG), além de avaliar seu uso no design de formulação e processo, no scale-up e no controle do endpoint da granulação.
Como o sensor DFF monitora a consistência e a densificação dos grânulos
O DFF mediu em tempo real a consistência da massa úmida, atributo que se correlacionou com a densificação do grânulo, enquanto a densificação se correlacionou com a dissolução do comprimido.
O sensor diferenciou lotes por composição (% HPC) e por processo (% água) mesmo quando o tamanho de partícula não mudou, e sua resposta, após normalização pelo número de passagens da lâmina, apresentou comportamento independente de escala entre 10 L e 60 L, fornecendo uma informação distinta e complementar à do FBRM.
Por que o tamanho de partícula não explica sozinho a granulação úmida
A granulação por alto cisalhamento (HSWG) é um processo rápido, que pode durar apenas cerca de 3 min, é irreversível e pode revelar atributos de qualidade dos grânulos apenas no processamento a jusante. O controle tradicional se apoia em medidas indiretas (potência do impelidor, torque) ou no tamanho de partícula.
Nenhuma delas mede densificação em tempo real. Faltava uma ferramenta PAT capaz de acompanhar em tempo real um atributo relacionado à densificação, que nesta formulação apresentou forte relação com a dissolução.
Como o DFF foi avaliado na granulação por alto cisalhamento
Duas formulações, cada uma com um papel:
- Placebo, variando o ligante HPC (1%, 3%, 5%), para mostrar que o DFF detecta mudança de consistência sem mudança de tamanho.
- Brivanib alaninato (fármaco modelo), variando a água (48/58/67%) e a escala (10 L para 60 L), para ligar densificação à dissolução e testar a independência de escala.
O DFF trabalhou in-line, comparado com o FBRM (tamanho), enquanto peneiração (PSD) e porosimetria por intrusão de mercúrio, MIP (porosidade), foram utilizadas como métodos de caracterização de referência. Comprimidos de 400 mg foram avaliados por dissolução.
Resultados do DFF no monitoramento da granulação úmida
Sensor DFF e Reômetro Inline LIR da Lenterra
Na granulação úmida, o DFF permite acompanhar mudanças na consistência da massa durante o processo, fornecendo uma informação complementar às técnicas baseadas em tamanho de partícula.
Como o sensor funciona
Uma haste cilíndrica oca e fina (cerca de 1 mm), de aço inox, com dois sensores ópticos de deformação (Fiber Bragg Gratings) nas paredes internas. Quando a massa úmida colide contra a haste, ela deflete, e cada colisão vira um pico de força. A alta taxa de aquisição (500 Hz) separa os impactos de grânulos grandes e densos do fundo contínuo do leito de pó. É esse impacto acumulado que traduz a consistência da massa.
O FBRM não vê diferença, mas o DFF vê
No placebo, o FBRM mostra que o tamanho de partícula praticamente não muda entre os lotes de 1%, 3% e 5% de HPC. A peneiração confirmou. Isso foi proposital: uma formulação robusta, escolhida para o tamanho não variar e não confundir a leitura. Se o tamanho não muda, qualquer diferença que o DFF captar é outra coisa.
E o DFF capta. Onde o FBRM não diferencia nada, o sensor separa claramente os lotes, sobretudo entre 3% e 5% de HPC. Mais ligante, massa mais "pesada", sinal maior. O sensor está medindo consistência da massa úmida, não tamanho.
Por que isso importa: densificação decide a dissolução
Nos lotes de brivanib alaninato, a porosidade se correlaciona com a dissolução: quanto maior a porosidade, maior a liberação do fármaco. O lote com alto tempo de wet massing teve a menor porosidade e a menor dissolução. Aqui a densificação deixa de ser apenas uma característica física do grânulo: nesta formulação, a porosidade se comportou como um atributo crítico de material (CMA), correlacionado à dissolução do comprimido.
A densificação muda com a escala
Comparando 10 L e 65 L, a taxa de densificação é diferente: constante de consolidação de 0,41 min⁻¹ a 10 L contra 0,26 min⁻¹ a 65 L, mais lenta na escala maior. A porosidade mínima alcançável, porém, é a mesma. Este é o cerne do desafio de scale-up: a mesma receita densifica em ritmos diferentes conforme o tamanho do equipamento.
O "tempo até o pico" e a independência de escala
O sinal do DFF sobe durante a adição de água, atinge um pico logo após o fim da adição e depois cai. Esse tempo até o pico fornece um parâmetro relacionado à taxa de densificação.
O detalhe elegante: quando o eixo do tempo é trocado por número de passagens da pá sob o sensor, as diferenças entre 10 L e 60 L desaparecem. A normalização pelo número de passagens da lâmina tornou comparáveis os perfis obtidos em 10 L e 60 L, permitindo aos autores propor parâmetros potencialmente independentes de escala para auxiliar o scale-up.
O comportamento do pico ainda conta o estado do processo, conforme a água:
- 48% (baixa): predominam nucleação e agregação; pouca densificação.
- 58% (ótima): mecanismos em equilíbrio; densificação sustentada; pico mais tardio.
- 67% (alta): predominam atrito e quebra; densificação já não avança.
DFF como ferramenta PAT para controle e scale-up da granulação
O DFF é uma PAT in-line que mede a consistência da massa úmida, atributo que se correlaciona com a densificação do grânulo e escapa ao FBRM. Com isso, permite diferenciar lotes por composição e por processo, utilizar o pico como referência para identificar uma faixa adequada de wet massing time para o endpoint da granulação e apoiar o scale-up com parâmetros potencialmente independentes de escala. Não substitui o FBRM, complementa. Um mede tamanho, o outro mede a consistência que decide como o comprimido vai se comportar.
Perguntas frequentes sobre densificação de grânulos e sensor DFF
O sensor DFF mede diretamente a densificação dos grânulos?
Não. O DFF mede em tempo real a consistência da massa úmida por meio das forças exercidas sobre o sensor. No estudo, essa resposta apresentou correlação com a densificação dos grânulos, avaliada por porosidade.
Qual é a diferença entre DFF e FBRM na granulação úmida?
O FBRM acompanha alterações na distribuição de tamanho por chord length, enquanto o DFF fornece informação sobre a consistência da massa úmida. No estudo, o DFF diferenciou formulações que apresentavam distribuições de tamanho semelhantes pelo FBRM.
Por que a densificação dos grânulos é importante?
Na formulação de brivanib alaninato estudada, a porosidade dos grânulos apresentou correlação com a dissolução dos comprimidos: maior porosidade esteve associada a maior liberação do fármaco.
O DFF pode ser utilizado no scale-up da granulação?
Os resultados indicaram esse potencial. Após a normalização pelo número de passagens da lâmina sob o sensor, os perfis obtidos nas escalas de 10 L e 60 L tornaram-se comparáveis, permitindo aos autores propor parâmetros potencialmente independentes de escala para auxiliar o scale-up.
O pico do sinal DFF determina o endpoint da granulação?
Não necessariamente. O pico fornece uma referência sobre a evolução da consistência da massa úmida, mas os autores ressaltam que o mecanismo exato responsável por esse comportamento ainda não é conhecido. O pico pode ajudar a identificar uma faixa adequada de wet massing time para estabelecer o endpoint do processo.
