Normas para Purificação de Água Farmacêutica

Introdução às Categorias de Água Farmacêutica

A água para a indústria farmacêutica é classificada em diferentes categorias, dependendo do uso e do grau de pureza exigido:

• Purified Water (PW): indicada para formulações não estéreis, equipamentos de limpeza e preparação de soluções.

• Water for Injection (WFI): água estéril, livre de pirogênios, usada principalmente na produção de injetáveis.

• Highly Purified Water (HPW): categoria intermediária, utilizada em aplicações específicas onde se exige pureza superior à PW, mas sem a esterilidade da WFI.

As normas existem para padronizar os métodos de análise e garantir que cada tipo de água atenda a requisitos específicos de pureza físico-química e microbiológica.

Farmacopeias e Capítulos Essenciais

As farmacopeias são referências internacionais que estabelecem métodos de ensaio e limites de aceitação para a água farmacêutica. Entre as mais usadas estão a USP (United States Pharmacopeia) e a EP (European Pharmacopoeia).

USP <1231> – “Water Conductivity and Resistivity”

• O que envolve: define como medir condutividade e resistividade da água.

• Por que importa: condutividade alta indica a presença de íons dissolvidos, sinal de impurezas inorgânicas.

• Limites típicos:

  • PW: condutividade ≤ 2,1 µS/cm a 25 °C.

  • WFI: condutividade ≤ 1,3 µS/cm a 20 °C.

USP <643> – “Total Organic Carbon (TOC) in Pharmaceutical Waters”

• O que envolve: estabelece o método de medição de TOC.

• Por que importa: composto orgânico residual em excesso pode contaminar produtos finais ou interferir em testes analíticos.

• Limites típicos:

  • PW: TOC ≤ 500 ppb.

  • WFI: TOC ≤ 500 ppb.

USP <645> – “Inorganic Contaminants in Water”

• O que envolve: exame de condutividade em temperatura controlada para detecção de contaminantes inorgânicos.

• Por que importa: complementa o teste de condutividade, ajustando-o a 25 °C para comparação direta de resultados.

• Limites típicos:

  • PW: condutividade corrigida a 25 °C ≤ 2,3 µS/cm.

  • WFI: condutividade corrigida a 25 °C ≤ 1,1 µS/cm.

EP – “Water for Pharmaceutical Purposes” (Capítulo Geral 2.2.44)

• O que envolve: especifica requisitos para PW, WFI e HPW segundo a farmacopeia europeia.

• Por que importa: harmoniza critérios de pureza, microbiologia, endotoxinas e parâmetros físico-químicos.

• Principais testes:

  • Contagem microbiológica total.

  • Endotoxinas bacterianas (método LAL).

  • TOC e condutividade.

Capítulos de Microbiologia Aplicáveis

Além dos parâmetros físico-químicos, a qualidade microbiológica da água é imprescindível. As farmacopeias abordam esse tema em capítulos específicos:

USP <61> – “Microbial Examination of Nonsterile Products: Microbial Limits”

• O que envolve: determina contagem total de microrganismos mesófilos, bolores e leveduras.

• Por que importa: água usada em formulações não estéreis deve ter carga microbiana controlada.

• Limites típicos:

  • PW: até 100 UFC/mL (unidades formadoras de colônia) como contagem padrão.

USP <62> – “Microbiological Examination of Nonsterile Products: Test for Specified Microorganisms”

• O que envolve: identifica microrganismos específicos como Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli.

• Por que importa: certas bactérias podem gerar endotoxinas ou representar risco de contaminação em produtos farmacêuticos.

• Ação prática: testes direcionados para patógenos críticos, complementando a contagem total.

EP 2.6.12 – “Bacterial Endotoxins Test” e EP 2.6.12.1 – “Limulus Amebocyte Lysate (LAL)”

• O que envolve: método LAL para detecção de endotoxinas bacterianas.

• Por que importa: endotoxinas em WFI ou em soluções parenterais podem causar reações adversas graves em pacientes.

• Limites típicos:

  • WFI: endotoxinas ≤ 0,25 UI/mL (Unidade Internacional por mililitro).

Regulamentações Nacionais e Internacionais de GMP

Além das farmacopeias, as agências regulatórias estabelecem normas mais amplas para garantir que todo o processo de geração, distribuição e uso da água esteja em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação (GMP).

RDC 430/2020 (ANVISA)

• O que envolve: diretrizes para Boas Práticas de Fabricação no Brasil.

• Relação com água:

  1. Qualificação de sistemas: exige IQ/OQ/PQ completos para sistemas de PW e WFI.

  2. Monitoramento contínuo: frequência mínima de medições (condutividade, TOC, endotoxinas, contagem microbiana).

  3. Documentação rigorosa: todos os registros de sanitização, manutenção e calibração devem ser mantidos.

FDA 21 CFR Part 211 – “Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals”

• O que envolve: regulamento de GMP para medicamentos nos EUA.

• Relação com água:

  1. Estabelece que a água usada em formulações deve atender a “appropriate quality standards”.

  2. Recomendações sobre qualificação do sistema, frequência de testes e documentação de desvios.

  3. Não detalha métodos analíticos (remete aos capítulos da USP).

Harmonização PIC/S

• O que envolve: acordo entre agências regulatórias de diferentes países para harmonizar padrões de GMP.

• Relação com água: promove a adoção de critérios baseados em USP, EP, e demais farmacopeias reconhecidas, facilitando exportação e auditorias internacionais.

Qualificação e Validação de Sistemas de Água

As normas indicam que todo sistema de purificação deve ser qualificado e validado em três etapas principais:

1. IQ (Instalação Qualification)

   • Verifica se todos os componentes foram instalados conforme projeto.

   • Documenta localização de tanques, tubulações, bombas, membranas e sensores.

2. OQ (Operational Qualification)

   • Avalia se cada parte do sistema opera dentro dos parâmetros esperados (pressão, vazão, temperaturas, condutividade).

   • Realiza testes de funcionalidade individual (RO, destilação, EDI).

3. PQ (Performance Qualification)

   • Valida o desempenho real do sistema em condições de operação contínua.

   • Monitora parâmetros críticos ao longo de um período (TOC, condutividade, contagem microbiana, endotoxinas).

   • Garante que o sistema produz água dentro dos limites especificados pelas farmacopeias.

Documentação Necessária

• Protocolos de teste: roteiros detalhados de cada ensaio (condutividade, TOC, endotoxinas, microbiologia).

• Relatórios de qualificação: resultados obtidos, análises de desvios e justificativas de aceitação.

• Registros de manutenção preventiva: troca de membranas, limpeza de tanques, sanitização do loop.

• Logs de sanitização: data, hora, tipo de sanitização (térmica ou química), duração e resultado (biocarga após sanitização).

Principais Desafios de Conformidade

Manter um sistema de água farmacêutica em conformidade envolve diversos obstáculos práticos:

• Variações de temperatura e condutividade

  • Em loops de distribuição, a temperatura pode cair; ajustes frequentes de compensação de condutividade são necessários.

  • Uso de pontos de amostragem estratégicos ao longo do loop para garantir homogeneidade da água.

• Controle de biofilme

  • Biofilmes se formam facilmente em águas ricas em nutrientes mínimos.

  • É imprescindível a escolha de materiais adequados (aço inox 316L, solda orbital) e a elaboração de ciclos regulares de sanitização térmica (≥ 70 °C) ou sanitização química (mistura de peróxido de hidrogênio e ácido peracético).

• Requisitos de sanitização térmica vs. química

  • Sanitização térmica: elimina microrganismos sem deixar resíduos químicos, mas exige geração de vapor e pode causar variações de temperatura durante a operação.

  • Sanitização química: requer controle rigoroso de resíduos no processo de limpeza para não contaminar a água final.

  • A escolha do método depende do layout da planta, disponibilidade de utilidades (vapor, ar comprimido) e cronograma de produção.

Conclusão e Boas Práticas

As normas para purificação de água farmacêutica garantem que todo o processo – desde a geração até a distribuição – produza água dentro de padrões seguros para a fabricação de medicamentos.

• Farmacopeias (USP e EP): fornecem métodos analíticos e limites de aceitação para parâmetros críticos (condutividade, TOC, endotoxinas, microbiologia).

• GMP (ANVISA, FDA, PIC/S): estabelecem requisitos para qualificação de sistemas, documentação e monitoramento contínuo.

• Validação IQ/OQ/PQ: passo a passo para comprovar que um sistema funciona conforme projetado em todas as condições operacionais.

Boas práticas para manter a conformidade:

1. Realizar calibração periódica de instrumentos (medidores de condutividade, TOC, pH).

2. Estabelecer rotina de sanitização documentada, com análise pós-sanitização para detecção de biofilme.

3. Treinar equipes de Operação e Manutenção nas normas e nos protocolos de coleta de amostras.

4. Atualizar-se continuamente sobre mudanças nas farmacopeias e nas regulamentações de GMP.

5. Manter registros claros e acessíveis para facilitar auditorias ANVISA, FDA ou outras agências.

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