O que o estudo se propôs a investigar
Investigar se o sensor DFF, usado em conjunto com o FBRM, tem resolução e sensibilidade para medir a densificação do grânulo durante a granulação por alto cisalhamento (HSWG), além de avaliar seu uso no design de formulação e processo, no scale-up e no controle do endpoint da granulação.
O que o DFF conseguiu medir
O DFF mediu em tempo real a consistência da massa úmida, atributo que se correlacionou com a densificação do grânulo e, por consequência, com a dissolução do comprimido. O sensor diferenciou lotes por composição (% HPC) e por processo (% água) mesmo quando o tamanho de partícula não mudou, e mostrou-se independente de escala (validado de 10 L a 60 L), fornecendo uma informação distinta e complementar à do FBRM.
O problema
A granulação por alto cisalhamento (HSWG) é traiçoeira: rápida (cerca de 3 min), irreversível e só revela a qualidade dos grânulos lá na frente, no processamento a jusante. O controle tradicional se apoia em medidas indiretas (potência do impelidor, torque) ou no tamanho de partícula. Nenhuma delas mede densificação em tempo real. Faltava uma ferramenta PAT que respondesse ao atributo que de fato governa a dissolução, e não a um substituto.
Metodologia
Duas formulações, cada uma com um papel:
- Placebo, variando o ligante HPC (1%, 3%, 5%), para mostrar que o DFF detecta mudança de consistência sem mudança de tamanho.
- Brivanib alaninato (fármaco modelo), variando a água (48/58/67%) e a escala (10 L para 60 L), para ligar densificação à dissolução e testar a independência de escala.
O DFF trabalhou in-line, comparado com o FBRM (tamanho) e validado por métodos de referência: peneiração (PSD) e porosimetria por intrusão de mercúrio, MIP (porosidade). Comprimidos de 400 mg foram avaliados por dissolução.
A prova, contada pelas figuras
Como o sensor funciona
Uma haste cilíndrica oca e fina (cerca de 1 mm), de aço inox, com dois sensores ópticos de deformação (Fiber Bragg Gratings) nas paredes internas. Quando a massa úmida colide contra a haste, ela deflete, e cada colisão vira um pico de força. A alta taxa de aquisição (500 Hz) separa os impactos de grânulos grandes e densos do fundo contínuo do leito de pó. É esse impacto acumulado que traduz a consistência da massa.
O FBRM não vê diferença, mas o DFF vê
No placebo, o FBRM mostra que o tamanho de partícula praticamente não muda entre os lotes de 1%, 3% e 5% de HPC. A peneiração confirmou. Isso foi proposital: uma formulação robusta, escolhida para o tamanho não variar e não confundir a leitura. Se o tamanho não muda, qualquer diferença que o DFF captar é outra coisa.
E o DFF capta. Onde o FBRM não diferencia nada, o sensor separa claramente os lotes, sobretudo entre 3% e 5% de HPC. Mais ligante, massa mais "pesada", sinal maior. O sensor está medindo consistência da massa úmida, não tamanho.
Por que isso importa: densificação decide a dissolução
Nos lotes de brivanib alaninato, a porosidade se correlaciona com a dissolução: quanto maior a porosidade, maior a liberação do fármaco. O lote com alto tempo de wet massing teve a menor porosidade e a menor dissolução. Aqui fica provado que densificação não é detalhe acadêmico, é o atributo crítico que impacta o produto final.
A densificação muda com a escala
Comparando 10 L e 65 L, a taxa de densificação é diferente: constante de consolidação de 0,41 min⁻¹ a 10 L contra 0,26 min⁻¹ a 65 L, mais lenta na escala maior. A porosidade mínima alcançável, porém, é a mesma. Este é o cerne do desafio de scale-up: a mesma receita densifica em ritmos diferentes conforme o tamanho do equipamento.
O "tempo até o pico" e a independência de escala
O sinal do DFF sobe durante a adição de água, atinge um pico logo após o fim da adição e depois cai. Esse tempo até o pico revela a taxa de densificação. O detalhe elegante: quando o eixo do tempo é trocado por número de passagens da pá sob o sensor, as diferenças entre 10 L e 60 L desaparecem. O atributo medido é independente de escala, e o que muda entre equipamentos é só quantas voltas a pá dá por minuto.
O comportamento do pico ainda conta o estado do processo, conforme a água:
- 48% (baixa): predominam nucleação e agregação; pouca densificação.
- 58% (ótima): mecanismos em equilíbrio; densificação sustentada; pico mais tardio.
- 67% (alta): predominam atrito e quebra; densificação já não avança.
Fechamento
O DFF é uma PAT in-line que mede a consistência da massa úmida, atributo que se correlaciona com a densificação do grânulo e escapa ao FBRM. Com isso, permite diferenciar lotes por composição e por processo, identificar um ponto de referência (o pico) para definir o endpoint da granulação e apoiar o scale-up com uma métrica independente de escala. Não substitui o FBRM, complementa. Um mede tamanho, o outro mede a consistência que decide como o comprimido vai se comportar.
