Estudo publicado na revista Powders (abril de 2026)
Este estudo, publicado na revista Powders em abril de 2026, investigou o uso de um reômetro inline (Lenterra in-line rheometer - LIR) para otimizar o teor de água na granulação úmida de alta cisalhamento (HSWG). Os pesquisadores utilizaram uma sonda cilíndrica fina imersa na massa úmida para medir, em tempo real, dois parâmetros:
- MFPM (densificação dos grânulos) e
- CVFPM (uniformidade do tamanho dos grânulos).
Foram testadas duas formulações de paracetamol com três quantidades de água (3, 12 e 16 mL). Os resultados mostraram que as curvas do LIR diferenciaram claramente as condições de subgranulação, granulação ideal e sobregranulação, com correlação direta entre as medições e a dissolução dos comprimidos.
O estudo também identifica limitações de outras tecnologias PAT, como métodos ópticos (exigem janela de contato e limpeza frequente) e monitoramento por torque (insuficiente para determinar o endpoint). O LIR contorna essas limitações ao medir forças locais diretamente na massa úmida, sem janela óptica.
Neste artigo, você irá encontrar:
Monitoramento em tempo real com sensor de força de arrasto
Parâmetros MFPM (densificação) e CVFPM (uniformidade)
Etapas da granulação: nucleação, consolidação e crescimento
Correlação com distribuição de partículas e dissolução
Vantagens sobre NIR, FBRM e torque do impeller
Como o LIR monitora a granulação em tempo real
O LIR utiliza uma sonda cilíndrica fina de 2,8 mm de diâmetro e 40 mm de comprimento, inserida verticalmente dentro do granulador. A sonda fica imersa na massa úmida durante todo o processo, posicionada a 2 mm acima da pá do impeller.
O esquema experimental é apresentado na Figura 1, que mostra a sonda conectada ao interrogador óptico, inserida verticalmente na tampa do granulador, enquanto a água destilada é entregue por uma bomba peristáltica através de uma agulha de aço inoxidável.
O sensor mede os pulsos de força gerados cada vez que as pás passam sob a ponta da sonda. Para cada pulso, registra-se sua magnitude (force pulse magnitude – FPM). O sistema então calcula dois parâmetros estatísticos:
MFPM (mean force pulse magnitude): média dos pulsos, indica a densificação da massa úmida
CVFPM (coefficient of variation of force pulse magnitude): coeficiente de variação, indica a uniformidade do tamanho dos grânulos
Ambos os parâmetros são atualizados continuamente e plotados em tempo real. A evolução dessas duas curvas forma a "impressão digital" do processo.
Estágios da granulação identificados
Com base nas curvas de MFPM e CVFPM, os pesquisadores identificaram os seguintes estágios da granulação.
Mistura seca
Nos primeiros 3 minutos, antes da adição de água, tanto o MFPM quanto o CVFPM permanecem estáveis em níveis baixos. Isso reflete a baixa densidade e a uniformidade do pó seco.
Nucleação (adição de água)
Entre 3 e 3,5 minutos, a água começa a ser adicionada. O CVFPM aumenta rapidamente, indicando o início da formação de aglomerados. A distribuição de massas no pó torna-se mais larga, pois ainda há pó seco misturado com os primeiros núcleos de grânulos.
Consolidação e crescimento
A partir de 3,5 minutos, o MFPM cresce de forma acelerada, refletindo o aumento do número e da densidade dos grânulos. O CVFPM começa a cair, indicando que a massa úmida está se tornando mais uniforme à medida que o pó seco remanescente diminui.
Ponto característico (mínimo do CVFPM e cotovelo do MFPM)
Aos 5,3 minutos, ocorrem dois eventos simultâneos. O CVFPM atinge um mínimo. O MFPM apresenta um ponto de cotovelo (elbow point). Esse instante marca o fim da etapa de nucleação e o início da consolidação plena.
Consolidação avançada
Entre 5,3 e 8 minutos, o MFPM continua crescendo. O CVFPM volta a subir gradualmente, indicando que a formação de grânulos mais pesados está ampliando novamente a distribuição de tamanhos.
Os autores observam que o término da adição de água aos 6,2 minutos não afeta o crescimento do MFPM e do CVFPM que continua de 5,3 a 8 minutos. Isso significa que adicionar água extra após 5,3 minutos não altera significativamente a massa úmida.
Formação de grânulos grandes
Após 8 minutos, para a formulação com 16 mL de água, tanto o MFPM quanto o CVFPM crescem de forma acentuada e instável. Isso corresponde à formação de grânulos grandes, entre 5 e 10 mm.
Resultados para a formulação com 75% de paracetamol
As bateladas são:
F1-W3-T1 (A) e F1-W3-T5 (B): 3 mL de água, massagem de 1 e 5 minutos
F1-W12-T1 (C) e F1-W12-T5 (D): 12 mL de água, massagem de 1 e 5 minutos
F1-W16-T1 (E) e F1-W16-T5 (F): 16 mL de água, massagem de 1 e 5 minutos
3 mL de água
Para as bateladas com 3 mL (A e B), tanto as curvas de MFPM e CVFPM quanto as fotografias e as PSDs não mostraram diferenças antes e depois da adição de água. A quantidade foi insuficiente para iniciar a granulação.
12 mL de água
Para 12 mL (C e D), as curvas apresentaram o ponto de mínimo do CVFPM e o cotovelo do MFPM aos 5,3 minutos. Após 8 minutos, não houve o crescimento acentuado observado no excesso de água.
A PSD para 1 minuto de massagem (C) já mostra uma fração notável de grânulos maiores, indicando que a consolidação já ocorreu. Para 5 minutos de massagem (D), a fração de grânulos grandes diminuiu, criando uma distribuição próxima da log-normal.
16 mL de água
Com 16 mL (E e F), as curvas iniciais se sobrepuseram às de 12 mL até os 8 minutos. Após esse ponto, tanto o MFPM quanto o CVFPM subiram rapidamente.
Para 1 minuto de massagem (E), a PSD é semelhante à de 12 mL com 1 minuto. Para 5 minutos de massagem (F), os grânulos se consolidaram em grandes aglomerados (coluna vermelha escura para >1700 micrômetros), com ausência de grânulos pequenos.
Os autores observaram que continuar a massagem após o início do crescimento acelerado não é recomendado. O ponto ideal para encerrar a granulação (endpoint) ocorre antes desse estágio.
Para 3 mL (Figura 5, barra azul; Figura 6A), as curvas de MFPM e CVFPM permanecem estáveis. A quantidade foi insuficiente para iniciar a granulação, assim como na formulação com 75%.
12 mL de água
Para 12 mL (Figura 5, barras verdes; Figura 6B), os pontos característicos do LIR ocorreram mais cedo do que na formulação com 75%: o mínimo do CVFPM e o ponto de máximo do MFPM apareceram aos 4,6 a 4,7 minutos (contra 5,3 minutos na formulação com 75%).
O MFPM não apresentou crescimento acentuado após 5,5 minutos, e a PSD foi considerada adequada. No entanto, o CVFPM subiu acentuadamente após 5 minutos, indicando início da formação de grânulos maiores.
16 mL de água
Para 16 mL (Figura 5, barras vermelhas; Figura 6C), o estágio de crescimento rápido começou aos 5,4 minutos (contra 8 minutos na formulação com 75%). A PSD mostra grânulos muito grandes, com densa formação de aglomerados.
Os autores recomendam que, para formulações com alto teor de paracetamol (90%), a massagem úmida não ultrapasse 1 minuto, e a quantidade ideal de água é menor do que 12 mL.
Correlação com dissolução dos comprimidos
Os principais resultados foram:
F1-W12-T1 (75%, 1 min de massagem): T85% = 2,6 minutos
F1-W12-T5 (75%, 5 min de massagem): T85% = 2,2 minutos
F2-W12-T1 (90%, 1 min de massagem): T85% = 5,4 minutos
Houve correlação entre os pontos característicos das curvas do LIR e o tempo de dissolução. Para a formulação de 75%, os pontos ocorreram aos 5,3 minutos e o T85% foi de 2,2 a 2,6 minutos. Para a formulação de 90%, os pontos ocorreram mais cedo (4,6 minutos) e o T85% foi maior (5,4 minutos).
Os autores sugerem que essa relação pode ser usada para prever o tempo de dissolução a partir das medições do LIR.
Conclusão do estudo
O LIR demonstrou ser capaz de identificar os estágios da granulação úmida de alta cisalhamento em tempo real. As curvas de MFPM e CVFPM permitiram diferenciar as condições de pouca água, água ideal e excesso de água.
Com base nas impressões digitais do processo, foi possível identificar a quantidade ideal de água (12 mL) e o momento adequado para encerrar a granulação (endpoint).
Os pesquisadores concluíram que o LIR pode ser uma ferramenta útil para:
Desenvolvimento de formulações
Scale-up
Monitoramento e controle em tempo real da granulação úmida de alta cisalhamento
FAQ sobre o estudo com LIR na granulação úmida
O que foi investigado neste estudo?
O estudo investigou o uso do reômetro inline LIR para otimizar o teor de água e identificar o endpoint na granulação úmida de alta cisalhamento.
Quais parâmetros o LIR mede?
O LIR mede os pulsos de força gerados na massa úmida e calcula MFPM, relacionado à densificação, e CVFPM, relacionado à uniformidade dos grânulos.
Como o LIR monitora a granulação em tempo real?
O sistema usa uma sonda cilíndrica fina inserida na massa úmida. Ela registra os pulsos de força gerados pela passagem das pás do impeller.
Quais estágios da granulação foram identificados?
O estudo identificou mistura seca, nucleação, consolidação, crescimento, consolidação avançada e formação de grânulos grandes.
Qual foi a quantidade ideal de água observada?
A quantidade de 12 mL de água apresentou melhor comportamento no estudo, permitindo granulação adequada sem formação excessiva de aglomerados grandes.
O que aconteceu com 3 mL de água?
Com 3 mL de água, a quantidade foi insuficiente para iniciar a granulação de forma significativa.
O que aconteceu com 16 mL de água?
Com 16 mL de água, houve crescimento acentuado e instável dos grânulos, indicando formação de grandes aglomerados.
O estudo mostrou relação com a dissolução dos comprimidos?
Sim. Os pontos característicos das curvas do LIR apresentaram correlação com os tempos de dissolução dos comprimidos produzidos.
Quais limitações de outras tecnologias PAT foram citadas?
O estudo cita que métodos ópticos exigem janela de contato e limpeza frequente, enquanto o torque do impeller é insuficiente para determinar o endpoint.
Qual é a principal vantagem do LIR?
A principal vantagem é medir forças locais diretamente na massa úmida, sem depender de janela óptica.
Para quais aplicações o LIR pode ser útil?
Segundo o estudo, o LIR pode ser útil no desenvolvimento de formulações, no scale-up e no controle em tempo real da granulação úmida.
